En 1618 éclate en Bohême un conflit entre catholiques et protestants qui s'étend rapidement à tout l'Empire et atteint l'Alsace en 1621.

Des guerres continuelles d'abord entre catholiques et protestants, puis entre armées des principaux États européens, dévastent l'Empire germanique jusqu'en 1648.

A partir de 1621, l'Alsace devient un des principaux champs de bataille. L'armée du général Mansfeld, au service des protestants, pille et saccage les églises et les abbayes, maltraitant les paysans, brûlant leurs villages. C'est la terreur dans les régions catholiques. Après son départ l'année suivante (1622) l’Empereur Ferdinand II expulse les protestants des villes de Haguenau (1624), de Colmar (1628) et menace Strasbourg.

En 1632, les Suédois du Roi Gustave Adolphe, venus au secours des protestants allemands, pénètrent en alsace, occupent toutes les villes fortifiées, assiègent puis prennent aussi Benfeld et Belfort. Les paysans du Sundgau se soulèvent contre cette intrusion mais leur révolte est durement écrasée. En 1634, deux ans après la mort de leur roi, les Suédois quittent l’Alsace, mais leur souvenir demeure fortement enraciné dans la mémoire orale.

ils y sont remplacés par leurs alliés les Français qui assurent la protection des seigneurs et des villes. Richelieu recherchait davantage une entrée en Allemagne qu'une installation définitive en Alsace. Entre 1635 et 1639, l'Alsace sert de lieu de passage aux armées françaises, impériales et espagnoles, qui pillent et détruisent tout. Le général Bernard de Saxe-Weimar, au service de Louis XIII, tente de constituer un État s'étendant sur l'Alsace et le pays de Bade, mais sa mort subite met fin à ce projet (1639).

Après 1640, la guerre est terminée en Alsace. Au moins la moitié de la population et même davantage dans les campagnes a disparu. Des épidémies de peste et la famine ont vidé des villages entiers. A titre d'exemple, à Riedisheim, (autre village d'origine de la famille Nithard avec Eschentzwiller qui a été complètement dévasté), on ne comptait plus que 30 bourgeois propriétaires en 1639 et seulement 7 (dont des Nithard) en 1640! A Eschentzwiller les Nithard, nombreux avant la guerre de 30 ans, furent les seuls survivants des anciennes familles, avec les Karm).

Les champs sont en friche, envahis par les broussailles. Selon une chronique de Thann, on dévore les herbes, les racines, les feuilles, les rats, les souris et les cadavres des pendus!

Seules deux villes n'ont pas connu ces souffrances: Strasbourg et Mulhouse. Grâce à sa neutralité et aux fournitures aux diverses armées cette dernière s'est beaucoup enrichie...

En 1648 sont signés les traités de Westphalie qui rétablissent la paix et garantissent leurs possessions aux protestants. La France obtient les droits et les possessions des Habsbourg en Alsace, soit:

- La propriété de leurs terres en Alsace, (soit 80% de l'actuel département du Haut Rhin)

- Les titres de Landgrave de Basse et Haute Alsace

- La landvogtei de Haguenau, c'est à dire la protection de la Décapole.

NB: La décapole est constituée dès 1354 de villes ayant les mêmes intérêts sur le plan économique et politique et qui veulent conserver leur autonomie interne et garantir leur sécurité. Il s'agit de Mulhouse, Munster, Colmar, Turckheim, Kaysersberg, Sélestat, Obernai, Rosheim, Haguenau, Wissembourg et Landau. Ces villes étaient placées sous le protectorat du grand-Bailli ou préfet de Haguenau, l'Archiduc d'Autriche. Mulhouse, Strasbourg et Bâle avaient le statut de ville libre d'Empire (freieReichstadt). Mulhouse demeura jusqu'à la révolution, une république indépendante, alliée aux cantons protestants suisses.